生殖內分泌科

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一、無月經的鑑別

1.1 續發性無月經（Secondary Amenorrhea）

系統性鑑別流程

1. 排除懷孕（serum β-hCG）→ 最重要的第一步
2. TSH、Prolactin
3. Progesterone withdrawal test（MPA × 7–10 天）：
   • 出血(+) → 有足夠 estrogen 但無排卵（如 PCOS、hypothalamic dysfunction）
   • 出血(−) → 進行 E+P challenge
4. Estrogen + Progesterone challenge（E2 × 21 天 + P × 後 7 天）：
   • 出血(+) → estrogen 不足 → 查 FSH
     • FSH↑ → 卵巢衰竭（POI/POF）
     • FSH↓/正常 → 下視丘/垂體問題（anorexia nervosa、Kallmann syndrome、Sheehan's syndrome）
   • 出血(−) → 子宮/流出道問題（Asherman's syndrome 最常見）

Asherman's Syndrome（子宮腔沾黏）

• 原因：D&C 後（尤其產後或流產後）、子宮腔手術、感染（TB endometritis）
• 表現：續發性無月經、月經稀少、不孕、反覆流產
• 診斷：HSG（filling defect）、hysteroscopy（gold standard）
• 治療：hysteroscopic adhesiolysis → 術後放置 IUD 或 Foley catheter + estrogen 促進內膜再生

1.2 原發性無月經（Primary Amenorrhea）

有第二性徵（有乳房發育）

疾病	核型	特徵
Müllerian agenesis（MRKH syndrome）	46,XX	陰道缺如/短；子宮缺如；卵巢正常；第二常見原發性無月經原因；可合併泌尿道畸形（腎臟發育不全、異位腎等）
Imperforate hymen	46,XX	青春期經血積留 → cyclic pain + hematocolpos + bulging membrane
Transverse vaginal septum	46,XX	類似 imperforate hymen
Androgen insensitivity syndrome（CAIS）	46,XY	表型女性；無子宮、短盲端陰道；腹股溝/腹腔有 testis；無腋毛陰毛；Testosterone↑、LH↑

無第二性徵（無乳房發育）

疾病	核型	FSH	特徵
Turner syndrome	45,X	↑	最常見原發性無月經原因；矮小、蹼狀頸、盾狀胸、coarctation of aorta、horseshoe kidney、streak gonads
Kallmann syndrome	46,XX	↓	GnRH 缺乏 + 嗅覺喪失（anosmia）
Hypothalamic/pituitary failure	46,XX	↓	各種原因：anorexia、excessive exercise、tumor

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二、多囊性卵巢症候群（PCOS）

2.1 定義

• Rotterdam Criteria — 符合 3 項中 ≥ 2 項
  1. 慢性無排卵（Oligo- or anovulation）：月經稀少 / 無月經
  2. 臨床或生化高雄性素（Hyperandrogenism）：痤瘡、多毛症、雄性禿；或血清 testosterone / DHEA-S 升高
  3. 超音波呈多囊卵巢型態：單側卵巢 ≥ 20 個（2–9 mm）竇卵泡（舊標準 ≥ 12 個）或 卵巢體積 > 10 mL
• 須排除其他原因：CAH（late-onset 21-OHD）、Cushing's、androgen-secreting tumor、thyroid disease、hyperprolactinemia
• 注意：青少女不以超音波作為診斷依據（生理性多濾泡常見）
• Testosterone > 200 ng/dL 或症狀急速進展 → 懷疑 androgen-secreting tumor

2.2 病理生理

• 胰島素阻抗 → 高胰島素血症 → 刺激卵巢 theca cell 產生過多 androgen + 抑制 SHBG → free androgen↑
• LH:FSH 比值升高：LH↑ → theca cell androgen↑；FSH 相對不足 → 卵泡無法成熟 → 無排卵
• 高 androgen → 周邊 aromatase → estrogen（E1）→ unopposed estrogen → 子宮內膜增生風險↑

2.3 相關合併症

• 代謝症候群：肥胖、DM type 2、dyslipidemia、CVD 風險↑
• 子宮內膜增生/癌：慢性 unopposed estrogen
• 不孕（排卵障礙為主因）
• Obstructive sleep apnea、NAFLD、情緒障礙

2.4 治療

目標	治療
調經 / 保護內膜	OCP（首選）、Cyclic progestin
高雄性素症狀	OCP（含 anti-androgenic progestin 如 cyproterone、drospirenone）、Spironolactone
排卵誘導（不孕）	Letrozole（首選）或 Clomiphene citrate；失敗 → Gonadotropins / IVF
胰島素阻抗	Metformin；生活型態調整（減重 5–10% 即可改善排卵）

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三、高泌乳素血症（Hyperprolactinemia）

3.1 原因

• 生理性：懷孕、哺乳、壓力
• 藥物性（最常見）：Antipsychotics（dopamine antagonists）、Metoclopramide、Methyldopa
• 病理性：
  • Prolactinoma：最常見的功能性腦垂體腫瘤
  • Hypothyroidism：T4↓ → TRH↑ → PRL↑
  • Pituitary stalk effect：壓迫性病灶阻斷 dopamine 傳遞

3.2 臨床表現

• Amenorrhea / Oligomenorrhea：PRL↑ → 抑制 GnRH → FSH/LH↓ → 無排卵
• Galactorrhea（溢乳）
• 不孕
• Macroadenoma（> 10 mm）：頭痛、bitemporal hemianopsia（壓迫視交叉）

3.3 診斷

• Serum prolactin：> 25 ng/mL 即為異常（需空腹、避免壓力/乳房刺激，重複測一次）
  • > 100 ng/mL → 高度懷疑 prolactinoma
  • > 200 ng/mL → 幾乎確定為 macroprolactinoma
  • 巨大腫瘤但 PRL 僅輕度上升 → 考慮 hook effect（需稀釋檢體）或 stalk effect
• MRI brain（sella turcica）
• 排除甲狀腺低下（TSH）、腎衰竭、懷孕、藥物

3.4 治療

• Dopamine agonist = 首選治療（包括大腺瘤）
  • Cabergoline（首選）> Bromocriptine
  • 可縮小腫瘤 + 恢復排卵
• 手術（transsphenoidal）：僅用於藥物無效或不耐受

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四、早發性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency, POI）

4.1 定義

• < 40 歲 卵巢功能衰退 → 閉經 + FSH↑（> 25–40 IU/L，間隔 4 週測兩次）

4.2 原因

• Idiopathic（最常見）
• Autoimmune（合併 Addison's、thyroid disease）
• Turner mosaic（45,X/46,XX）
• Fragile X premutation（FMR1）
• Chemotherapy / Radiation
• Galactosemia

4.3 臨床表現

• 閉經、潮熱、陰道乾燥、不孕
• 合併：骨質疏鬆（estrogen↓）、心血管風險↑

4.4 治療

• HRT：至少用到自然停經年齡（50 歲） → 保護骨骼與心血管
• 生育：自然受孕機率極低；donor egg IVF 為最佳選擇

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五、更年期與荷爾蒙替代治療（Menopause & HRT）

5.1 定義

• 更年期（Menopause）：最後一次月經後 12 個月 確認（回溯性診斷）
• 平均停經年齡：約 49–51 歲
• 更年期過渡期（Perimenopause）：停經前 2–8 年，月經不規則

5.2 荷爾蒙變化

荷爾蒙	變化
FSH	↑↑（最早且最顯著） → 最佳生化確認指標
LH	↑
Estradiol（E2）	↓↓
Estrone（E1）	成為主要 estrogen（脂肪組織轉換）
Inhibin B	↓（更年期過渡期最早下降）
Androgen	輕微下降但相對比例↑

5.3 更年期症狀

• 熱潮紅（hot flashes）、盜汗：最常見也最困擾；高峰在停經前後 1–2 年
• 泌尿生殖道萎縮：陰道乾燥、性交痛、頻尿、反覆 UTI
  • 機制：停經後 estrogen↓ → 陰道上皮萎縮、乾燥、pH 升高
  • 治療：局部 vaginal estrogen（cream / ring / tablet）→ 最有效且安全
• 情緒：焦慮、憂鬱、失眠
• 骨質疏鬆（estrogen↓ → 破骨細胞活性↑）
• 心血管：LDL↑、HDL↓ → CVD 風險↑（停經後 CVD 為女性首要死因）

5.4 更年期治療

荷爾蒙替代治療（Hormone Replacement Therapy, HRT）

• 以外源性 estrogen（± progesterone）補充停經後不足的荷爾蒙，緩解更年期症狀
• 適應症：
  • 中重度血管運動症狀（熱潮紅、盜汗）→ 主要適應症，也是最有效治療
  • 泌尿生殖道萎縮 → 優先局部 vaginal estrogen
  • 骨質疏鬆預防（現不再是首選）
• 處方原則：
  • 有子宮者：Estrogen + Progesterone（EPT）→ P 保護內膜
  • 無子宮者：Estrogen alone（ET） 即可
  • Window of opportunity：停經後 < 10 年 或 < 60 歲 開始 → 心血管保護效果
  • 使用最低有效劑量、最短必要時間
• 絕對禁忌：不明原因陰道出血、乳癌、活動性 VTE、活動性肝病、冠心病/中風、已知 thrombophilia

風險研究結論

風險變化	EPT（E+P）	ET（E alone）
乳癌	↑	不增加
子宮內膜癌	不增加	↑
VTE	↑	↑
中風	↑	↑
冠心病	早期↓，晚期↑	中性
骨折	↓	↓

非荷爾蒙替代療法（for 血管運動症狀）

• SSRIs/SNRIs（venlafaxine, paroxetine）
• Gabapentin / Pregabalin
• Clonidine
• Fezolinetant（NK3 receptor antagonist）

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六、性分化異常（Disorders of Sex Development, DSD）

6.1 正常性分化

• SRY gene（Y 染色體短臂）→ 決定性腺分化為睾丸
• 男性化：
  • Sertoli cells → AMH → Müllerian duct 退化（子宮、輸卵管、陰道上段消失）
  • Leydig cells → Testosterone → Wolffian duct 發育（附睪、輸精管、精囊）
  • Testosterone → 5α-reductase → DHT → 外生殖器男性化
• 女性化（default pathway）：
  • 無 SRY → 無 AMH → Müllerian duct 發育
  • 無 testosterone → Wolffian duct 退化

6.2 46,XX DSD

• 先天性腎上腺增生（CAH）
  • 46,XX DSD 最常見原因
  • 最常見：21-hydroxylase deficiency（> 90%）
  • 機制：cortisol 合成障礙 → ACTH↑ → adrenal hyperplasia → androgen↑
  • 女嬰：出生時外生殖器男性化（ambiguous genitalia），但內生殖器正常（有卵巢、子宮）
  • 鹽流失型（salt-wasting）：aldosterone↓ → hyponatremia、hyperkalemia、代謝性酸中毒 → 出生後 1–2 週 adrenal crisis
  • 非典型（Late-onset）：青春期/成年後 → 多毛、痤瘡、月經不規則 → 需與 PCOS 鑑別
  • 診斷：17-OH progesterone↑（新生兒篩檢項目）；ACTH stimulation test 確認
  • 治療：Hydrocortisone（兒童首選，dexamethasone 抑制生長故避免）→ 抑制 ACTH → 降低 androgen；鹽流失型加 fludrocortisone（± 補鹽）

6.3 46,XY DSD

• CAIS（Complete Androgen Insensitivity Syndrome）：
  • 機制：AR 基因突變 → 完全無法感受 androgen
  • 46,XY 表型女性；正常乳房（androgen → E2）；無子宮、短盲端陰道；無腋毛陰毛
  • Testis 在腹腔/腹股溝 → gonadoblastoma 風險 → 青春期後切除
• 5α-reductase deficiency：
  • 機制：無法將 T → DHT
  • 出生時 ambiguous / 女性外觀；青春期男性化（T↑）
• Swyer syndrome：
  • 機制：46,XY 但性腺未發育（常因 SRY 基因突變）
  • 表型女性；有子宮（無 AMH → Müllerian duct 存在）；青春期無性發育
  • Gonadoblastoma 風險最高 → 確診後儘早切除 streak gonads

6.4 Sex Chromosome DSD

• Turner syndrome（45,X）：
  • 矮小、蹼狀頸、盾狀胸、coarctation of aorta、horseshoe kidney
  • Streak gonads、primary amenorrhea；FSH↑↑
  • 若合併 Y mosaicism → gonadoblastoma 風險 → 需切除性腺
• Klinefelter syndrome（47,XXY）：
  • 男性；高身材、小睾丸、gynecomastia、azoospermia
  • FSH↑、T↓

6.5 DSD 性腺腫瘤風險整理

• 原則：含有 Y 染色體材料 + 未下降的性腺 → gonadoblastoma 風險↑
• Gonadoblastoma 本身為良性，但有惡性轉變風險（可發展為 dysgerminoma 等）
• 預防性切除時機：
  • Swyer syndrome：確診後儘早（風險最高）
  • CAIS：青春期後（先完成乳房發育）
  • Turner with Y mosaicism：需切除

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七、不孕症與輔助生殖技術

7.1 定義

• 不孕症：規律無避孕性生活 ≥ 12 個月 未懷孕（≥ 35 歲 → 6 個月即可開始評估）
• ART（Assisted Reproductive Technology）：涉及 體外處理卵子 的技術（如 IVF、ICSI），IUI 不算 ART

7.2 常見不孕原因

女性因素

類別	常見原因
排卵因素（~25–30%）	PCOS（最常見）、hypothalamic amenorrhea、hyperprolactinemia、POI
輸卵管/腹膜因素（~25–35%）	PID 後沾黏、endometriosis、prior ectopic/surgery
子宮因素（~5–10%）	Submucosal myoma、子宮中膈（septate uterus）、Asherman's syndrome、endometrial polyp
免疫/血栓因素	Antiphospholipid syndrome（APS）→ 反覆流產
遺傳因素	平衡轉位（balanced translocation） → 反覆流產/不孕

男性因素（~25–35%）

原因	說明
Varicocele	最常見的 可矯正 男性不孕原因；左側好發；精索靜脈曲張 → 睪丸溫度↑ → 精蟲品質↓
Obstructive azoospermia	CFTR 突變（先天性雙側輸精管缺損）；手術後阻塞
Non-obstructive azoospermia	Klinefelter's（47,XXY）、Y 染色體微缺失、idiopathic
其他	隱睪、感染（mumps orchitis）、藥物、生活型態

7.3 不孕評估

排卵評估

• BBT：排卵後 P↑ → 體溫上升 0.3–0.5°C；雙相曲線 → 有排卵
• Day 21 Progesterone：> 3 ng/mL → 確認排卵
• 排卵試紙：偵測 LH surge
• 超音波追蹤卵泡

卵巢儲備評估

指標	時機	意義
Day 3 FSH	月經第 3 天	> 10 IU/L → 儲備↓
AMH	任何時間	低值 → 儲備差（最穩定）
AFC（Antral follicle count）	早期濾泡期	< 5–7 → 儲備差

輸卵管與子宮腔評估

• HSG（子宮輸卵管攝影）：評估子宮腔 + 輸卵管通暢性
• Sonohysterography（SIS）：評估子宮腔內病灶
• Hysteroscopy：子宮腔 gold standard
• Laparoscopy + chromopertubation：直視下評估輸卵管 + 處理 endometriosis/adhesions

男性不孕評估

• 精液分析：最基本首要的檢查

參數（WHO 2021）	正常值
Volume	≥ 1.4 mL
Concentration	≥ 16 million/mL
Total motility	≥ 42%
Progressive motility	≥ 30%
Morphology（Kruger）	≥ 4% normal forms

7.4 排卵誘導（Ovulation Induction）

藥物	機制	說明
Clomiphene citrate（CC）	SERM → 阻斷 hypothalamic E2 負回饋 → FSH↑	PCOS 排卵誘導常用；對 hypogonadotropic hypogonadism 無效（需有內源性 estrogen 才能作用）
Letrozole	Aromatase inhibitor → E2↓ → FSH↑	PCOS 排卵誘導首選（效果可能優於 CC）
Gonadotropins（FSH / hMG）	直接刺激卵泡發育	CC/Letrozole 失敗者、IVF 促排卵；hypogonadotropic hypogonadism 適用
Metformin	改善胰島素阻抗 → 降低 androgen	PCOS 輔助（可合併 CC/Letrozole）

7.5 IUI 與 IVF

IUI（Intrauterine Insemination）

• 將洗滌後精蟲注入子宮腔
• 適應症：輕度男性因素、unexplained infertility、cervical factor
• 不算 ART（未取卵）

IVF-ET（In Vitro Fertilization – Embryo Transfer）

1. 控制性促排卵（COH）：
   • 使用 FSH / hMG 刺激多個卵泡生長
   • 同時使用 GnRH antagonist 防止提前排卵（抑制 LH surge）
2. 誘發排卵（Trigger）：
   • 當主要卵泡 ≥ 18 mm → 施打 trigger
   • hCG trigger：傳統方式，模擬 LH surge
   • GnRH agonist trigger：OHSS 高風險時使用（降低 OHSS 風險）
3. 取卵（Oocyte retrieval）：trigger 後 ~36 小時，經陰道超音波導引穿刺取卵
4. 體外受精：卵子與精蟲在培養皿中結合
   • ICSI：單一精蟲直接注射入卵子 → 適用嚴重男性因素
5. 胚胎培養：至 Day 3（cleavage stage）或 Day 5（blastocyst stage）
6. 胚胎植入（Embryo transfer）

胚胎植入前基因檢測（Preimplantation Genetic Testing, PGT）

• PGT-A（aneuploidy）：篩檢染色體數目異常 → 提高著床率、降低流產率
• PGT-M（monogenic）：單基因疾病帶因者篩檢特定突變（如 SMA、thalassemia）
• PGT-SR（structural rearrangement）：平衡轉位帶因者 → 篩選正常/平衡胚胎

7.6 OHSS（卵巢過度刺激症候群）

• 最常見於 gonadotropin 使用 + hCG trigger
• 機制：大量卵泡 → VEGF↑ → 血管通透性↑ → 第三間隙液體轉移
• 症狀：卵巢增大、腹水、胸水、血液濃縮、高凝狀態（VTE↑）、寡尿
• 嚴重併發症：腎衰竭、ARDS、VTE

預防：

• 低劑量 gonadotropin
• GnRH antagonist protocol
• GnRH agonist trigger（替代 hCG trigger）
• 避免植入多個胚胎；高風險時 freeze-all（全數冷凍，下次週期再植入）

治療：

• 支持療法（輸液、albumin、抗凝血、paracentesis）

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八、避孕（Contraception）

8.1 各種避孕方法

方法	機制	Pearl index	特點
Combined OCP	抑制排卵 + 子宮頸黏液稠化 + 內膜不利著床	0.3	需每日服用；E + P
Progestin-only pill	子宮頸黏液稠化、部分抑制排卵	0.3–1	哺乳、E 禁忌者適用
Copper IUD	銅離子殺精 + 子宮腔異物反應	0.6–0.8	10–12 年；無荷爾蒙
LNG-IUS（Mirena）	局部 P → 子宮頸黏液 + 內膜萎縮	0.2	5–8 年；可治療 HMB
Implant（Nexplanon）	Etonogestrel → 抑制排卵	0.05	皮下植入，3 年；最有效可逆避孕
DMPA（Depo-Provera）	抑制排卵	0.2	每 3 月注射；骨密度↓（可逆）
Male condom	屏障	2–18	唯一同時預防 STI
Tubal ligation	永久性	0.5	不可逆
Vasectomy	永久性	0.1	最有效永久避孕

8.2 OCP 額外益處

• 降低：卵巢癌（30–50%↓）、子宮內膜癌、經量過多、痛經、功能性囊腫

8.3 OCP 禁忌症

• ≥ 35 歲且抽菸 ≥ 15 支/天
• VTE 病史或已知 thrombophilia；大手術後長期臥床
• 缺血性心臟病 / 中風
• 乳癌
• 嚴重肝病 / 肝腫瘤
• Migraine with aura（任何年齡皆禁忌，中風風險↑）
• 產後 < 21 天（不論是否哺乳）；哺乳者 < 6 週
• 未控制 HTN ≥ 160/100
• 有血管併發症之 DM（腎病變、視網膜病變、神經病變）

8.4 事後避孕（Emergency Contraception）

方法	時限	說明
Levonorgestrel（LNG）	72 小時內	延遲排卵；BMI > 26 效果↓
Ulipristal acetate（ella）	120 小時（5 天）	Progesterone receptor modulator
Copper IUD	120 小時（5 天）	最有效的事後避孕法（失敗率 < 0.1%）

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